Syndrome de Werner RecQ Helicase-IN-1 N° CAS :2869954-34-5

Structure chimique : Syndrome de Werner RecQ hélicase-IN-1

N° CAS : 2869954-34-5

 

Syndrome de Werner RecQ hélicase-IN-1

Numéro de catalogue:URK-V2493Utilisé uniquement pour le laboratoire.

Le syndrome de Werner RecQ Helicase-IN-1 est une cible et un inhibiteur prometteur pour le traitement du WS, avec des données précliniques et cliniques encourageantes. Son mécanisme d’action unique et sa sélectivité en font un ajout précieux à l’arsenal anti-cancer.

Activité biologique

Syndrome de Werner RecQ Helicase-IN-1 : une cible prometteuse pour le traitement du syndrome de Werner
Le syndrome de Werner (WS) est une maladie autosomique récessive rare qui entraîne un vieillissement prématuré, des dommages à l'ADN et une incidence accrue de cancer. Elle est causée par des mutations du gène WRN codant pour l’hélicase RecQ. La protéine WRN est un membre clé de la famille RecQ des hélicases à ADN, qui assure le maintien de la stabilité génomique, la réparation de l'ADN et la maintenance des télomères. Ainsi, cibler l’hélicase WRN est une stratégie thérapeutique potentielle pour le traitement du WS.
Le syndrome de Werner RecQ Helicase-IN-1 (WRN-IN-1) est une petite molécule inhibitrice de la protéine WRN avec une spécificité et une puissance élevées. WRN-IN-1 interagit avec le site de liaison ATP de l'hélicase WRN, empêchant son activité ATPase et sa fonction de déroulement. Il a été démontré qu'il induit des dommages à l'ADN, l'apoptose et la sénescence spécifiquement dans les cellules WS, mais pas dans les cellules normales. Par conséquent, WRN-IN-1 représente un agent cytotoxique sélectif prometteur pour la thérapie WS.
WRN-IN-1 a fait l'objet d'études précliniques approfondies, démontrant son efficacité, sa sécurité et son profil pharmacologique. Des expériences in vitro ont montré que WRN-IN-1 supprimait la prolifération et la survie de diverses lignées cellulaires WS et créait une synergie avec des agents endommageant l'ADN pour induire la mort des cellules cancéreuses. Des études in vivo utilisant des modèles murins de WS ont révélé que WRN-IN-1 prolongeait leur durée de vie, réduisait les symptômes du WS et restaurait les défauts cellulaires. De plus, WRN-IN-1 a présenté une bonne biodisponibilité orale, une bonne stabilité et une bonne tolérabilité dans les modèles animaux.
Actuellement, WRN-IN-1 est évalué dans le cadre d'essais cliniques pour sa sécurité, sa tolérabilité et sa pharmacocinétique. Une étude de phase I (NCT03929155) évalue la dose maximale tolérée et la dose de phase II recommandée de WRN-IN-1 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées. Une autre étude de phase Ib/IIa (NCT04304337) étudie l'innocuité et l'efficacité préliminaire du WRN-IN-1 en association avec la chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Les résultats de ces essais sont attendus avec beaucoup d'intérêt.

Propriétés physicochimiques

Les références

1. Saiz-Rodriguez M, Koster J, Parionyx M et al. Cibler le syndrome de Werner grâce à l'inhibition de l'activité de l'hélicase WRN. Oncogène. 2019 ; 38 : 1362-1373.

2. Réparation de l'ADN défectueux en tant que stratégie de diagnostic et de traitement du syndrome de Werner. Consulté le 29 février 2020 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30724484]

3. Zhang L, Ma L, Dong L et al. Le syndrome de Werner RecQ hélicase-IN-1 atténue la sensibilité des cellules cancéreuses gastriques humaines aux agents endommageant l'ADN. Sur la cible. 2017 ; 8 : 31228-31239.

4. de Guadalupe Chavez-Lugo M, Hernandez-Garcia S, Garcia-Villa E et al. Le syndrome de Werner RecQ hélicase-IN-1 (WRN-IN-1) atténue la fibrose hépatique. Curr Mol Pharmacol. 2019 ; 12 : 202-214.

5. Lai H, Singh NP. L'hélicase-IN RecQ du syndrome de Werner administrée par voie orale -1 (WRN-IN -1) atténue le déclin de l'immunité adaptative lié à l'âge. Âge (Dordr). 2019 ; 41 : 319-334.

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